2019-02-23 QTL(轉自知乎)
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我是來順便整理一下自己腦子里的東西的。歡迎知友們評論指正。
一、QTL定位的基本思想
QTL全稱是Quantitative Trait Loci。顧名思義就是基因組上的一些位點，對一些特定性狀具有某種量化的影響。這里的重點是，我們關心的性狀是一個有多個不同水平的可定量（Quantitative）的性狀，而不是定性（Qualitative）的性狀。后者最典型的例子就是疾病（得病/沒得病）。一般任何復雜性狀（由多個基因決定的性狀）都可以認為是數量性狀（我其實覺得這里Quantitative翻譯成"數量"怪怪的，不過約定俗成了，大家明白就好），例如人的身高/體重/IQ，農作物的株高/產量等。
QTL定位的基本原理，就是測定一群個體的某個數量性狀（表型），以及它們的基因型（就是基因組上的一些遺傳標記，例如SNP/RFLP等等，但不一定是全基因組），然后尋找基因型和表型的對應關系。例如：
<img data-rawheight="476" data-rawwidth="681" src="" class="origin_image zh-lightbox-thumb" width="681" data-original="">
圖中x軸是數量性狀的值，y軸表示群體中有多少個體的數量性狀為對應的x值。所以像最下面的圖就是c這個位點不論是什么狀態（ cc或者 cc'），數量位點都大概呈現相同的正態分布。但b這個位點的基因型則與數量性狀有相關性。因為 bb 基因型的時候，數量性狀的值比較小，而 bb'基因型的時候則相反。然后a這個位點與數量性狀的值的相關性則更為明顯。 QTL定位本質上就是要找基因組上哪些遺傳標記跟數量性狀的相關性最強。注意這里一直說的是“相關性”，它不代表著直接/決定作用，因為a這個位點可能只是與有決定作用的基因連鎖在一起了。所以QTL定位之后，還需要設計進一步的實驗驗證/尋找那個具有遺傳效應的基因/位點。
二、影響QTL分析結果的主要因素
1.實驗設計
一般而言，都是用若干個（數量性狀有明顯差異的）祖先個體，進行各種雜交之后，用其后代進行表型和基因型的測定，最后通過兩型的相關性進行QTL定位。
與之相對的是Association study（關聯分析），一般直接抓來一群（野生的，不清楚遺傳背景的）個體就拿來測表型和基因型，然后看兩型的相關性。QTL定位比較傾向于用遺傳背景清楚的群體（就是那少數幾個祖先個體雜交而來的），因為那樣QTL的結果不會受群體結構（population structure）的影響。舉個例子，按關聯分析的方法，拉一堆白種人和黃種人來找身高的QTL，找到的估計基本上都是種族差異，而與身高沒有關系。（但關聯分析也有自己的優勢。比如它能覆蓋更多的遺傳多樣性，不會僅限于那幾個祖先個體的基因型。另外也不是說關聯分析的數據就不能用來做QTL定位，只是要非常非常小心）
2.統計功效(Statistical power)
QTL定位的統計方法，現在用得比較多的是Analysis of Variance(ANOVA)/ Generalized Linear Model(GLM)吧。統計學方法有個常見的瓶頸——統計功效（Statistical Power）。
這個瓶頸在如今基因測序成本大降的時代尤其明顯。出于精確定位QTL的目的，大家會使用越來越多的遺傳標記，結果就是統計的時候做的假設檢驗太多（每個標記都檢驗一遍），多重檢驗校正(multiple testing correction)一做下來就沒有幾個顯著的位點了。
另一方面，位點之間的相互作用也很重要，舉個例子：
<img data-rawheight="526" data-rawwidth="600" src="" class="origin_image zh-lightbox-thumb" width="600" data-original="">
假設圖中的星星是數量性狀取值高的個體，圓圈是數量性狀取值低的個體。x1和x2兩條軸代表兩個遺傳標記的基因型。顯然這兩個位點放一起看，與數量性狀非常相關，可是單獨看x1或者x2卻一點相關性都沒有。x1和x2就是存在相互作用的兩個QTL。如果基因組上有一萬個位點，你想找到這種相互作用就得做一億次假設檢驗。這還只是兩個位點的相互作用，三個呢？
現在有不少人在想辦法解決這些問題。增加群體中的樣本數目是一個顯然的方向，但效益不大。也有的人在想辦法以基因為單位來檢驗相互作用[ PLOS Genetics: Gene-Based Testing of Interactions in Association Studies of Quantitative Traits ]。也有人認為相互作用不會像上面這幅圖這么“干凈”（x1和x2單獨都完全沒效果，x1和x2的相互作用卻很強）。他們的思路就是先找單獨有作用的少數幾個位點，然后再看這少數位點與其他所有位點的相互作用[ PLOS Biology: Multiple Locus Linkage Analysis of Genomewide Expression in Yeast ]。
3.重組/連鎖（recombination/linkage）
理想狀態下，如果所有做QTL定位時，所有遺傳標記都不連鎖，那么你應該可以把QTL精確定位到一個特定的遺傳標記上，因為它隔壁的QTL是不會與數量性狀有相關性的。但實際上相鄰的遺傳標記很大可能是連鎖的，結果就是一批相鄰的遺傳標記看上去都是跟QTL有很強相關性——除非它們的連鎖被重組打斷了。增加重組的主要手段是提升雜交的代數（代數太多也不行，基因組可能變得太亂以至于遺傳標記都對不回去原來的基因組了）
三、由QTL分析衍生出來的技術
1.從宏觀到微觀
QTL最初是用來分析宏觀的數量性狀的，像上面提到過的人的身高，農作物的產量等。現在越來越多人用來分析微觀層次的性狀，比如eQTL（expression QTL，關心的性狀是基因表達量），pQTL（protein QTL，蛋白質表達量），sQTL（splicing QTL，選擇性剪接）等。
2.extreme QTL（xQTL)
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先用跟一般QTL定位類似的雜交過程：兩個（或更多）祖先個體的雜交，若干代之后從大量后代中選擇出數量性狀特別高（extreme）的一部分個體，然后測定這批個體的基因型。因為經過了選擇，能提升數量性狀的那些基因型（等位基因）就會在經過選擇的那一部分個體中頻繁地出現。而跟沒經過選擇的群體則不會有這種現象。通過比較兩個群體里面不同等位基因出現的頻率的差異，就可以定位QTL。
...知乎”網站是如何興起的(現在今年是西元紀年2019年)
知乎是網絡問答社區，連接各行各業的用戶。用戶分享著彼此的知識、經驗和見解，為中文互聯網源源不斷地提供多種多樣的信息。
準確地講，知乎更像一個論壇：用戶圍繞著某一感興趣的話題進行相關的討論，同時可以關注興趣一致的人。對于概念性的解釋，網絡百科幾乎涵蓋了你所有的疑問；但是對于發散思維的整合，卻是知乎的一大特色。
發展歷史知乎網站2010年12月開放。知乎過去采用邀請制注冊方式。
2011年3月，知乎就獲得李開復的天使輪投資，之后又獲得啟明投資的千萬美元A輪投資；
2013年3月，知乎向公眾開放注冊。不到一年時間，注冊用戶迅速由40萬攀升至400萬。
2014年6月，知乎完成由軟銀財富領投的2200萬美元的B輪融資。
2015年11月8日，C輪融資5500萬美元，新投資方為騰訊和搜狗，騰訊領投。此前的投資者賽富、啟明創投和創新工場也在本輪進行了跟投。
2017年1月12日，知乎宣布完成D輪1億美元融資，投資方為今日資本，包括騰訊、搜狗、賽富、啟明、創新工場等在內的原有董事股東跟投。據創新工場李開復透露，知乎該輪融資完成后估值超過10億美元，邁入獨角獸行列。
2018年4月26日，知乎對外宣布啟動用戶權益保護升級，針對除信任的搜索引擎外的第三方機構，將采取白名單許可的方式，規范知乎內容的使用標準。
2018年6月6日，知乎正式宣布，原有的“知識市場”業務升級為“知乎大學”，并組建新的知識市場事業部。此前，知乎書籍和知乎Live由不同的團隊負責，新事業部組建后，原有的知識服務團隊將放到一起運營。
2018年7月9日，知乎共完成5輪融資，融資總額接近1.8億美元。
2018年7月，知乎完成新一輪融資，融資額接近3億美元，本輪估值接近25億美元
簡書簡書是一個優質的創作社區，在這里，你可以任性地進行創作，一篇短文、一張照片、一首詩、一幅畫…我們相信，每個人都是生活中的藝術家，有著無窮的創造力。
2013年4月，簡書作為一款人人都能方便使用的寫作工具，網站上線公測版本，正式開放注冊。
2014年5月，簡書獲得戈壁創投的天使輪投資。
2015年，簡書App上線。
2016年6月，簡書完成A輪數百萬美元投資，投資方為賽富投資基金/賽富亞洲基金(SAIF)。
2017年4月，簡書日活突破230萬，次日留存50%以上，累計文章1,000萬篇，日均新增文章4萬篇，獲得B輪融資4200萬，領投方為君聯資本與海納亞洲創投基金（SIG），估值達到數億。
2019年,知乎會如何有效引流呢
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